Блокатори кальцієвих каналів антагоністи іонів кальцію

Кальцій є дуже важливим елементом, який необхідний організму кожної людини. Незважаючи на це, іноді виникає необхідність пригальмувати його деякі дії, що пов'язано з певними захворюваннями.

Цю роль на себе взяли антагоністи кальцію. Ця група препаратів гальмує ток кальцію в клітини гладеньких м'язів через кальцієві канали.

Лікарські засоби такого призначення застосовуються в кардіології для лікування різних захворювань. Поява таких ліків стало одним з великих досягнень в галузі фармакології в кінці двадцятого століття.

Трохи про історію

Так як захворювання серцево-судинної системи завжди турбували людство, утворені люди намагалися винайти кошти, які допомагають в боротьбі з ними. Так, в 1961 році було отримано верапаміл — найважливіший представник блокаторів кальцієвих каналів.

Це стало можливим завдяки синтезу активних аналогів папаверину, який володіє вазодилатирующим дією. 1966 рік став знаменитий синтезом ще одного представника антагоністів — ніфедипіну, а в 1971 році був винайдений дилтиазем.

Ці три препарати є найбільш вивченими представниками блокаторів кальцієвих каналів. Вони вважаються прототипами, тому нові лікарські засоби характеризують на підставі порівняння з ними. Однак антагоністи кальцію не відразу стали відомі завдяки своїм унікальним властивостям.

У 1962 році було виявлено, що верапаміл, крім судинорозширювальної властивості, має негативний хронотропною і ефектом, що відрізняє його від інших вазодилататорів. Ближче до сімдесятих років було висунуто припущення про те, що дія цього препарату зумовлена ​​тим, що відбувається зниження входу в кардіоміоцити іонів Са2 +.

Після більш ретельного вивчення було доведено, що препарат діє також, як видалення цих іонів з перфузионной середовища. Якщо додати ці іони, знімається кардіодепресивну дію препарату. Приблизно в ті ж роки виникла ідея дати назву препаратів, близьким до верапамилу, — антагоністи кальцію. Згодом були вивчені інші важливі функції цього та інших препаратів, що належать до блокаторів кальцієвих каналів.

Класифікація

Класифікація антагоністів кальцію залежить від декількох факторів . Якщо брати до уваги хімічну структуру препаратів, є три групи.

1. Похідні фенілалкіламіну: верапаміл, девапаміл, Галлопаміл, тіропаміл, аніпаміл, тіапаміл і фаліпаміл.
2. Похідні бензодіазепіну: дилтиазем і клентіазем.
3. Дигідропіридинові антагоністи кальцію: амлодипін, исрадипин, манідіпін, ніфедипін і так далі.

У 1996 році була запропонована ще одна класифікація блокаторів кальцієвих каналів, яка враховує різну тривалість дії ліків, особливості впливу на пацієнта і тканинну селективність.

1. Препарати першого покоління. Антагоністи кальцію цієї групи: верапаміл, ніфедипін і дилтіазем. У них є деякі властивості, що обмежують їх ефективне застосування. Наприклад, вони мають низьку біодоступність через те, що схильні до значного метаболізму в той час, коли відбувається первинне проходження через печінку. Дія даних препаратів нетривалий і часто викликає побічні ефекти, такі як почервоніння шкіри, головний біль і тахікардія. Дилтіазем і верапаміл знижують силу і частоту скорочень серця.
2. Препарати другого покоління: ніфедипін GITS і SR, дилтіазем SR, верапаміл SR, манідіпін, фелодипін і так далі. Їх застосування ефективніше, хоча дія деяких з них також є нетривалим. Ефект складно прогнозувати заздалегідь. Найбільша концентрація цих ліків в крові пацієнта досягається в різні терміни.
3. Препарати третього покоління: амлодипін, лерканідипін, лацидипин. Дані антагоністів кальцію препарати мають високу біодоступність і тканинну селективність, а також тривалий період напіввиведення з організму. Саме тому ці лікарські засоби часто застосовуються при лікуванні підвищеного артеріального тиску.

Фармакологічні властивості

Фармакологічні властивості повністю залежать від конкретного виду препаратів. Спочатку розглянемо характеристику основних представників трьох основних груп блокаторів кальцієвих каналів.

1. Нифедипин. Це представник групи, яка носить вже знайому назву — дигідропіридинові антагоністи кальцію. Ніфедипін використовується у вигляді бистрораспадающіхся капсул. До речі, росіянам більше знайоме інша назва цього лікарського засобу — адалат. Препарат швидко потрапляє в кров, тому швидко надає фармакологічна дія. Однак при цьому він здатний привести до надмірної вазодилатації, через що відбувається підвищення тонусу нервової симпатичної системи. На жаль, це визначає небажані ефекти в процесі лікування. Якщо використовуються лікарські форми ніфедипіну пролонгованої характеру, концентрація препарату в організмі наростає поступово, в зв'язку з чим, підвищення тонусу нервової симпатичної системи майже не спостерігається. Це означає, що знижується ймовірність появи небажаних ефектів.
2. Дилтиазем. Він є похідним бензотіазепіна. За фармакологічними властивостями він схожий на верапаміл, який ми розглянемо нижче. Але хронотропное і інотропну дію цього засобу виражено не так сильно, а вазодилатуючу дію, навпаки, більше.
3. Верапамил. Цей препарат є похідним фенілалкіламіну. Говорячи про його фармакологічні властивості, варто відзначити, що він впливає на серце. У нього негативну інотропну дію, значить, він погіршує скоротність міокарда. Крім того, у верапамілу негативний хронотропний дію, що погіршує атріовентрикулярну провідність. Препарат не володіє такими ж вазодилатуючими властивостями, як лікарські засоби, що входять до дигідропіридинові антагоністи кальцію.

Тепер варто розглянути інші характеристики різних груп. Дигідропіридинові блокатори мають менш виражене кардіодепресивну дію і не впливають на АВ-вузол. Ця група більше впливає на коронарну вазодилатацію і зниження після навантаження. Похідні бензотіазепіну і діфенілалкіламіна впливають і на серце і на судини.

Вони пригнічують розвиток автоматизм синусового вузла, знижують скоротність міокарда, є профілактикою спазму коронарних артерій, подовжують провідність атріовентрикулярного типу і зменшують судинний периферичний опір. Дані антагоністи кальцію знижують ЧСС.

Препарати цієї групи мають частотнозавісімой ефектом: проникнення недігідропірідінових блокаторів до місць зв'язування тим краще, чим частіше відкриваються канали кальцію.

Незважаючи на всі цього, препарати-прототипи діють недовго, тому протягом доби їх доводилося приймати кілька разів. Прийом лікарських засобів короткої дії приводив до великого розмаху терапевтичної концентрації препарату в плазмі. Через це підвищувалася варіабельність артеріального тиску і ЧСС, добова крива артеріального тиску була схожа на зуби пилки. Ці моменти дуже важливі, тому що варіабельність і тахікардія підвищують позов ускладнень артеріальної гіпертензії.

Застосування блокаторів першого покоління в літньому віці може призвести до пригнічення функції міокарда.

Саме тому згодом були винайдені антагоністи кальцію другого покоління, що володіють більш тривалою дією, хорошою тканинної селективністю і добре переноситься. Препарати, що стосуються цієї поколінню, мають більш високу вазоселектівность і хороший фармакокінетичний профіль. Їх період напіввиведення більш тривалий, а наростання концентрації ліки в плазмі плавніше.

На практиці вони позбавлені багатьох небажаних ефектів препаратів першого покоління. Режим дозування також зручніший: один або два рази на добу. Деякі нові блокатори краще прототипів. Наприклад, галлапаміл діє довше, ніж верапаміл. Клентіазем сильніше, ніж дилтіазем.  Проте характеристики лікарських засобів другого покоління далекі від ідеалу. Деякі з них мають проблеми з високою біодоступністю.

Багато факторів зажадали створення більш ефективних препаратів, тому з'явилися блокатори кальцієвих каналів третього покоління. Вони дуже добре взаємодіють зі специфічними високоаффіннимі зв'язуючими ділянками в комплексах каналів кальцію, а їх дія ще більш тривалу дію. Характеристики цієї групи можна звести до двох важливих властивостей:

• поступовий початок;
• тривалу антигіпертензивну дію.

Саме ці фактори визначають оптимальну антигіпертензивну терапію. Існують не тільки синтетичні антагоністи кальцію, але і рослинні блокатори кальцієвих каналів. Наприклад, тетрандрін використовуються в народній китайській медицині з метою лікування коронарної недостатності.

Клінічне застосування

Можна виділити наступні головні показання до використання блокаторів кальцієвих каналів: нестабільна стенокардія, артеріальна гіпертонія, вазоспастична стенокардія, стабільна стенокардія напруги, застійна серцева недостатність і так далі.

Звичайно, в кожному окремому випадку після ретельного обстеження лікар вирішує, препарати з якої групи призначити пацієнтові. Розглянемо більш конкретно деякі захворювання, при яких призначаються антагоністи.

• Вазоспастична стенокардія. Все блокатори виробляють виражений ефект, що спостерігається при цьому захворюванні. При цьому навіть затяті противники цих препаратів не заперечують доцільність їх застосування. Результати проведених досліджень показали, що всі антагоністи мають практично рівну ефективність в тому випадку, коли необхідно попередити напади вазоспастичної стенокардії.
• Нестабільна стенокардія. Результати застосування препаратів в цьому випадку не такі обнадійливі. Було виявлено, що використання ніфедипіну такими пацієнтами призводило до більш частого розвитку інфаркту міокарда. Однак цей лікарський засіб часто застосовують у поєднанні з метопрололом, при цьому негативного впливу виявлено не було. Ніфедипін може призначатися пацієнтам, які раніше отримували бета-адреноблокатори. У цьому випадку спостерігається зменшення ризику розвитку інфаркту. Більш обнадійливі результати приносить використання тих антагоністів, які роблять ритм більш рідкісним. Дослідження показали, що вживання дилтиазема іверапамілу пацієнтами з нестабільною стенокардією також ефективно, як використання бета-блокаторів.
• Гострий інфаркт міокарда. У теорії антагоністи кальцію надають позитивний ефект при цьому захворюванні. Однак практика показала, що використання цих препаратів не так успішно, як хотілося б. За даними деяких досліджень ніфедипін не робить потрібного впливу на величину інфаркту. Більш того, використання цих ліків здатне погіршити прогноз. Якщо застосовувати в гострому періоді захворювання верапаміл, розміри інфаркту також не зміняться. Якщо призначати його в більш пізній період, прогноз захворювання стає краще, а також знижується ризик розвитку повторного нападу. Це ж можна сказати про ДИЛТІАЗЕМУ. Однак при наявності ознак застійної недостатності призначення цих двох препаратів погіршує прогноз життя пацієнтів. Це означає, що антагоністи кальцію при гострому інфаркті призначаються строго диференційовано. Їх не слід призначати в перші дні хвороби. Потім використання дилтиазема іверапамілу дуже корисно, особливо тоді, коли пацієнтові не можна вживати бета-адреноблокатори.
• Артеріальна гіпертонія. Нифедипин надійно і дуже швидко знижує артеріальний тиск, навіть якщо гіпертонія має виражений характер. Більш того, цей препарат не може викликати ортостатичну гіпотонію. Саме тому ніфедипін є незамінним засобом при купировании кризів. Також він добре поєднується з бета-адреноблокаторами, діуретиками і інгібіторами ферменту, який перетворює ангіотензин. Завдяки такому поєднанню можна використовувати менші дози цього лікарського препарату, що знижує ризик виникнення побічних ефектів. При артеріальній гіпертонії можна використовувати лікарські форми ніфедипіну, які мають пролонговану дію, що також знижує ймовірність виникнення побічних ефектів. Ефективним може бути застосування дилтіазему і верапамілу. Найголовніше, щоб антагоністи кальцію сприяли регресії гіпертрофії ЛШ. Завдяки такій властивості вони перевершують діуретики, хоча і поступаються інгібіторів ферменту, який перетворює ангіотензин.
• Серцева недостатність. На жаль, в цьому випадку антагоністи кальцію не можна назвати дуже ефективним засобом, так як результати їх використання дуже суперечливі. Раніше здавалося, що ніфедипін можна використовувати для лікування цього захворювання через його вазодилатуючих властивостей, проте переконливих доказів цьому не було. Більш обнадійливі результати дало застосування амлодипіну. Препарати, що роблять ритм більш рідкісним, можуть сильно погіршити функцію міокарда, їли вона спочатку була порушена. У зв'язку з цим довго час було протипоказано використання такого лікування пацієнтами з серцевою недостатністю. Однак в даний час є результати, що показують, що дилтіазем, який призначається як доповнення до звичайної терапії, поліпшує загальний стан пацієнтів і серцеві показники. Крім того, даний метод збільшує переносимість навантаження фізичного плану і не робить негативного впливу на життєвий прогноз.

Побічні дії

На жаль, сьогодні не винайдено лікарських препаратів, які не мали б побічних дій, тому антагоністи кальцію теж мають такими. Проте неможливо виділити конкретні небажані ефекти для всіх блокаторів кальцієвих каналів, так як вони відрізняються в залежності від певної групи і певного препарату.

Але є один характерний негативний ознака при призначенні всіх антагоністів : виникнення набряків на нижніх кінцівках. Хоча навіть цей симптом більше спостерігається при вживанні похідних дигідропіридину.

Побічні ефекти даної групи блокаторів більше пов'язані з сильною вазодилатацией. Це означає, що може з'явитися головний біль, відчуття жару, почервоніння шкірних покривів і зниження артеріального тиску. Препарати, що роблять ритм більш рідкісним, можуть погіршити скоротливість ЛШ і порушити атріовентрикулярну провідність.

Протипоказання

Можна виділити наступні абсолютні протипоказання, тобто ситуації, при яких блокатори кальцієвих каналів застосовувати не можна:

• перший триместр вагітності;
• грудне вигодовування;
• перший час гострого інфаркту міокарда;
• артеріальна гіпотензія;
• синдром слабкої синусового вузла;
• тяжкий аортальний стеноз;
• АВ-блокада другого і третього ступеня;
• геморагічний інсульт з підозрою на порушений гемостаз і так далі.

Відносні протипоказання залежать від конкретної групи препаратів. Групи дилтиазема іверапамілу мають наступні відносні протипоказання:

• пізні терміни вагітності;
• синусова брадикардія;
• цироз печінки і так далі.

дигідропіридиновими група:

• пізні терміни вагітності;
• нестабільна стенокардія;
• цироз печення.

Антагоністи вітаміну К — високоефективні препарати. Їх дія доведена кількома десятками років клінічного застосування. Звичайно, їх не можна вважати універсальними засобами лікування всіх хвороб, проте їх обґрунтоване використання, призначене лікарем, здатне дати хороші результати і продовжити пацієнтові життя.