Лікарські препарати нового штибу для інгібування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи
Ренин-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) грає дуже важливу роль у розвитку артеріальної гіпертензії (АГ), а також іншої патології серцево-судинної системи. Цей механізм панує над іншими механізмами.
Головним фактором пошкодження серцево-судинної системи є ангіотензин II (АТII), який представляє перша ланка РААС. Його властивостями є вазоконстрикція, активація симпатичної нервової системи, затримка натрію, активація запальних процесів стінки судин, розвиток оксідатного стресу.
На даний момент широко використовуються медичні лікарські препарати двох класів, які пригнічують РААС. Це власне інгібітори ангіотензинперетворюючого фактора, а також блокатори рецепторів до АТII.
Відмінності цих двох класів значні і очевидні. Інгібітори АПФ запобігають перетворення АТII. Це сприяє розширенню судин, видалення надлишку натрію з організму, усунення запального процесу. Також дана група препаратів запобігає деградації брадикініну, який є серйозним вазодилятатором.Однак надлишок брадикинина представляє не меншу небезпеку, так як викликає розвиток ангіоневротичного набряку. Цей факт варто в перших рядах основних недоліків інгібіторів АПФ. При цьому дані препарати не завжди здатні блокувати утворення АТII до кінця. У цьому проявляється їх недостатня ефективність у багатьох випадках терапії.
Проблему намагалися все ж вирішити, і таке завзяття призвело до відкриття АТ 1 рецепторів, через які відбувається реалізація негативних ефектів АТII: вироблення альдостерону, вазоконстрикция, затримка рідини, секреція вазопресину і норадреналіну і т.д.
АТ2-рецептори призначені для виконання корисних функцій: розширення судин, репаративні процеси і регенерація, розвиток і диференціювання тканин ембріонального типу, антипроліферативну дію. Блокатори АТII-рецепторів специфічно діють на РААС і не втручаються в роботу кінінової системи. Це властивість знижує ймовірність і вираженість побічних ефектів, що добре, але в той же час немає антиішемічного ефекту і вазопротективное дії. Саме такими моментами дані препарати відрізняються від інгібіторів АПФ.
Крім АПФ відносяться до вазопептідаз ще й непрілізін і ендотелінпревращающій фермент. Ці хімічні сполуки, біологічно активні також можуть бути мішенями для впливу на них фармакологічними препаратами.
Кілька слів про інгібітори вазопептідаз
Непрілізін є фермент, який виробляється судинним ендотелієм. Він бере участь в деградації натрійуретичного пептиду (НПП), та брадикініну. НПП знижує артеріальний тиск шляхом зниження тонусу судин і впливу на водно-електролітний баланс. Крім того з його ефектів можна виділити антіпроліфератівний і антифібротичний.
Якщо пригнічувати дію непрілізіна, відбувається зниження артеріального тиску. Назва лікарських препаратів , що гальмують активність даних ферментів, звучить як інгібітори вазопептідаз.
Одним з найбільш вивчених препаратів цієї групи є омапатрілат. Його гіпотензивна активність виявилася набагато вище, ніж у препаратів інших груп. Однак частота розвитку ангіоневротичного набряку виявилася все ж вище. При лікуванні пацієнтів омапатрілатом частота набряку була 2,2% по відношенню до 0,68% в групі, яка лікувалася звичайним еналаприлом.
Ілепатріл
Також ефективним препаратом є ілепатріл, який відноситься до подвійних інгібіторів вазопептідаз. За результатами досліджень було доведено, що ілепатріл достовірно дозозависимо і значимо знижує активність АПФ в крові на строк до 2 діб. Придушення РААС було більш значущим по відношенню до інгібітору АПФ раміприлом. Це пояснювалося кращим впливом ілепатріла на АПФ.
Фармакокінетично ілепатріл це пролекарство має здатність утворювати активний метаболіт в короткі терміни (1-1,5 години). Елімінація його з організму проходить досить повільно.
Інгібітори ендотелінових системи
Дана система має велике значення в регулюванні тонусу судин, а також локального і регіонального кровотоку. Відомо три форми ендотеліну, з яких найактивнішою вважається ендотелін-1. Цей фермент здатний не тільки звужувати судини, а й надавати стимулюючий вплив на синтез і проліферацію міжклітинної речовини, бере участь у підтримці водно-електролітного рівноваги. Ендотелін може створювати свої ефекти тільки через спеціальні рецептори А- і В-типу. Тип А призводить до вазоконстрикції, а стимуляція рецепторів типу В до вазодилятации.
Доведено, що ендотелін є одним з патогенетичних факторів розвитку артеріальної гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, хронічної патології нирок, легеневої гіпертензії.
Першим інгібітором ендотеліну був безонтан, який проявив себе як гіпотензивний засіб подібне інгібітору АПФ еналаприлу. Безонтан стали застосовувати при резистентної артеріальної гіпертензії та високий ризик розвитку серцевих ускладнень.
Прямі блокатори реніну
Представники групи лікарських препаратів , що пригнічують АПФ, і блокаторів рецепторів АТII підвищують активність реніну за механізмом зворотного зв'язку. Цей факт призводить до зниження ефективності блокаторів РААС.
Ренин це перша ступінь каскаду РААС. Він продукується клітинами нирок юкстагломерулярного типу. За допомогою ангіотензиногена ренін призводить до утворення АТII. Саме тому, якщо знизити синтез реніну і усунути його активність можна більш ефективно зупинити всі процеси протікають в рамках РААС. Інгібітори реніну знаходяться в розробці з 70-х років минулого століття. При цьому пероральні форми таких препаратів мають занадто малу біодоступністю, щоб бути ефективними. Біодоступність становить всього 2%.
Перший прямий інгібітор реніну це аліскірен. Реєстрація його сталася тільки в 2007 році. Цей препарат також має низьку біодоступність, виводиться повільно, але зменшує рівень АТII на 80%. Добові дози аліскірен від 150 до 300 мг / сут. Згідно з дослідженнями знижують рівень систолічного артеріального тиску на 10-15 одиниць. Гіпотензивний ефект аліскірен виявився схожий з таким у інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів АТII. Аліскірен до того ж надає нефропротективное дію.
Виробництво лікарських препаратів нового покоління і їх розробка для попередження і більш якісного лікування захворювань, пов'язаних з ураженням серцево-судинної системи, триває. Є дуже непогані результати в інгібуванні ланок РААС. Такі препарати можуть забезпечити і додаткове гіпотензивну дію, і стійке зниження артеріального тиск у пацієнтів з високим ризиком розвитку ускладнень.